Focus On

Il 1° ottobre si celebra nel mondo la Giornata dedicata alla Paralisi Celebrale Infantile en.worldcpday.org. Per questo abbiamo scelto di dedicare la rubrica ad una analisi dei principali  studi clinici conclusi o in itinere che utilizzano in fase sperimentale le cellule staminali emopoietiche per il  trattamento di questa patologia. Abbiamo inoltre rivolto alcune domande al Dr. Paolo Rebulla per commentare i dati finora pubblicati nella letteratura scientifica.

 
Il Dr. Rebulla è un esperto di fama mondiale nel campo si staminali emopoietiche e già direttore della 
Milan Cord Blood Bank, una delle prime banche di conservazione di staminali cordonali raccolte in modo solidaristico fin dal 1994. 
 
COS’E’
 
Con il termine Paralisi Cerebrale Infantile (PCI) si intende un insieme di disturbi neurologici persistenti ma non progressivi della postura e del movimento conseguente a una lesione del sistema nervoso centrale. Le cause del danno neurologico  sono molteplici (malattie genetiche, emboli, emorragie, mancanza di ossigeno al sistema nervoso centrale, ecc.) e possono comparire in diversi periodi della vita del neonato/bambino (usualmente nei primi tre anni). Perciò, a seconda che esse abbiano agito prima della nascita, durante la nascita, o dopo di essa, si distinguono: cause prenatali, perinatali e postnatali. In Italia, 2-3 bambini su 1000 nati sono affetti da Paralisi Cerebrale Infantile. Mediamente in Italia ogni anno circa 1000 bambini sviluppano una  P.C.I. (fonte dati AISNAF  - Associazione Italiana Sindromi Neurodegenerative da Accumulo di Ferro). Attualmente, 20.426 sono le famiglie con parenti affetti da tale patologia (fonte dati A.F.P.C.I. ONLUS-Associazione Italiana Famiglie con Bambini con Paralisi Cerebrale Infantile).
 
LA DIAGNOSI
 
Il problema della diagnosi precoce e della prognosi, cioè dell’entità e della gravità futura di una PCI, non è ancora stato risolto nonostante l’acquisizione di nuove metodiche diagnostiche. La TAC e la RMN  consentono l’individuazione di lesioni encefaliche anche molto piccole, ma abbastanza frequentemente possono risultare negative anche in presenza di sintomi neurologici. L’esame computerizzato in 3D del movimento (la Gait Analysis per l’arto inferiore e la Motion Analysis per l’arto superiore) risulta complementare  per un’adeguata analisi dei disturbi motori.
 
Risultano, dunque, sempre necessarie un’attenta anamnesi ed un’accurata valutazione clinica (la visita neurologica) che, se effettuata da operatori sanitari esperti, può essere la sola in grado di evidenziare una condizione di sofferenza del sistema nervoso centrale e di valutarne la gravità e la prognosi.
 
LA CURA
 
Benché attualmente non esista una cura definitiva della paralisi cerebrale infantile, sono disponibili numerosi trattamenti, effettuati a misura del singolo paziente, mirati al miglioramento funzionale della postura e/o alla riduzione del tono muscolare e dei deficit intellettivi, motori e sensoriali presentati dal soggetto. Il trattamento può comprendere:
 
  • terapie farmacologiche generali/distrettuali, che includono l’assunzione di ansiolitici, di farmaci antiepilettici o miorilassanti ad azione centrale per ridurre la spasticità, mediante una pompa inserita nell’addome che rilascia il farmaco in maniera continua nel midollo spinale;
  • terapie farmacologiche locali, utili quando si vuole agire su un determinato muscolo, tra cui l’iniezione di tossina botulinica, di alcool o fenoli;
  • la logopedia, per migliorare la comunicazione e la deglutizione;
  • gli ausili (es. deambulatori, sistemi di postura, tripodi) e le protesi per il contenimento delle deformità e delle posture scorrette (es. tutori e corsetti);
  • interventi chirurgici
In anni recenti, accanto al trattamento classico della patologia, sono stati sviluppati studi per affrontare la malattia con un approccio innovativo, basato sull’utilizzo delle cellule staminali
 
L’UTILIZZO DELLE STAMINALI EMOPOIETICHE
 
Sono attualmente in corso numerosi studi clinici sull'uso di cellule staminali nella terapia della paralisi cerebrale. Il registro ClinicalTrials.gov fornisce un database completo di tutti gli studi approvati che riguardano le cellule staminali emopoietiche (contenute nel sangue del cordone ombelicale e nel midollo osseo), comprendendo sia quelli che si basano sul trapianto autologo (nel quale donatore e ricevente sono la stessa persona)  sia su quello allogenico (in cui il donatore è un soggetto diverso dal ricevente). Le informazioni attualmente disponibili (settembre 2014) riguardano 17 studi ancora aperti per il reclutamento di pazienti, che hanno terminato l’arruolamento o che sono  terminati.
 
Sono stati recentemente pubblicati i risultati di uno studio condotto dalla Dr. Consuelo Mancias Guerra dell’University Hospital "Dr. José E. González” di Monterrey, Messico. Questo studio mira a valutare l’efficacia delle cellule staminali ematopoietiche autologhe (prelevate da midollo osseo), somministrate a livello intratecale, nel migliorare l’evoluzione neurologica in bambini affetti da lesione cerebrale ipossica/ischemica.
 
La prima ipotesi di correzione del danno cerebrale perinatale utilizzando il sangue del cordone ombelicale a scopo neurorigenerativo risale al 2002. Sono ormai più di 20 anni che il sangue del cordone ombelicale è utilizzato come fonte di cellule staminali ematopoietiche per trapianto allogenico nel trattamento di gravi malattie del sangue (leucemia, linfoma, talassemia, alcuni deficit del sistema immunitario e alcune malattie metaboliche). Queste cellule staminali sono  immunologicamente tolleranti  e possono essere utilizzate anche in caso di parziale compatibilità tra donatore e ricevente (corrispondenza HLA). Anche in presenza di una non perfetta compatibilità, le cellule staminali del sangue del cordone causano meno graft versus host disease (una grave reazione immunitaria delle cellule del donatore contro le cellule del ricevente) delle cellule staminali adulte.
 
Il primo caso di utilizzo di cellule staminali del sangue cordonale in un  bambino colpito da paralisi cerebrale è quello pubblicato nel 2009 dal Prof. A. Jensen,  dell’Università tedesca di Ruhr, Bochum. In questo caso le cellule staminali autologhe provenienti dal cordone ombelicale dello stesso bambino sono state iniettate per riparare il danno cerebrale causato da un arresto cardiaco. Nel successivo periodo di osservazione clinica, con l’ausilio della terapia riabilitativa, sono stati osservati progressivi miglioramenti nello sviluppo psicomotorio del piccolo paziente.
 
Nel 2011, una bimba di due anni ha potuto  ricevere negli Stati Uniti, presso il dipartimento di pediatria Blood and Marrow Transplant diretto dalla Dr.ssa Joanne Kurtzberg del Medical Center della prestigiosa Duke University nel North Carolina, le cellule staminali ricavate dal cordone ombelicale del fratello. Altri studi clinici sono in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di questo trattamento.
 
È dello scorso luglio la notizia che una bambina italiana di 20 mesi, affetta da paralisi cerebrale infantile da stroke perinatale,  ha ricevuto (grazie all’elevata quantità delle cellule)  due infusioni di cellule staminali del proprio cordone ombelicale precedentemente raccolto e conservato. Anche se i medici dicono che è troppo presto per parlare di successo sembrerebbe che il trattamento abbia portato ad  un miglioramento dal punto di vista cognitivo e delle capacità di movimento, recuperando anche la capacità di parlare. Il trattamento è stato eseguito negli Stati Uniti  dal team della Dr. Joanne Kurtzberg nell’ambito di una ricerca, iniziata nel 2008, che ha come obiettivo l’analisi degli effetti delle cellule staminali da cordone ombelicale nella rigenerazione neuronale.
 
Nonostante gli incoraggianti risultati presentati dagli autori di questi studi, resta comunque da notare che siamo solo all’inizio e che è necessario raccogliere i risultati degli studi ancora in corso, raggiungendo un numero di casi consistente ed adeguato per valutare la sicurezza e l'efficacia terapeutica.
 
Speranzosi che tali ricerche ottengano i risultati sperati, permangono alcuni interrogativi su quale sia la fonte migliore di cellule staminali e su quale ambito la ricerca scientifica debba concentrare i suoi sforzi. Ad esempio la scelta della conservazione del cordone ombelicale per l’isolamento delle cellule staminali a scopo terapeutico pone i genitori di fronte all’annoso dilemma: donazione alla collettività presso una struttura pubblica o donazione dedicata (all’estero) a pagamento di cellule da utilizzare per sé?
 
Abbiamo chiesto al  Dr. Rebulla:
 
Esiste una evidenza conclusiva riguardo la sicurezza e l’efficacia delle cellule staminali emopoietiche autologhe rispetto alle allogeniche nel trattamento della paralisi cerebrale infantile?
 
Gli studi finora pubblicati o presentati ai congressi scientifici internazionali da ricercatori di riconosciuta competenza indicano generalmente buoni livelli di sicurezza. Ovviamente è necessario continuare il monitoraggio di questi pazienti nel tempo per escludere possibili eventi avversi tardivi. Per quanto riguarda il confronto fra le cellule autologhe e le cellule allogeniche, le prime presentano un migliore livello di compatibilità rispetto alle seconde. Non sono invece disponibili risultati conclusivi rispetto all’efficacia di queste terapie. Per disporre di valutazioni conclusive è necessario continuare ad arruolare pazienti negli studi ‘controllati’, cioè in quel tipo di studi, usualmente eseguiti presso prestigiosi centri accademici, nei quali parallelamente ad un gruppo di pazienti trattati con la terapia innovativa, si valuta anche un gruppo ‘di controllo’ trattato con le terapie convenzionali.
 
Quante sono le staminali necessarie da trasfondere per il trattamento?
 
Non è stato ancora definito né il numero di cellule ‘ideale’ né il numero minimo sufficiente ad assicurare a queste terapie una buona probabilità di successo, anche perché molti studi sono ancora in corso. Gli studi nei quali è stato impiegato il sangue del cordone ombelicale hanno dovuto necessariamente basarsi sulla disponibilità numericamente inferiore di cellule staminali in questo tipo di sangue rispetto al midollo osseo. Tuttavia, le cellule staminali del sangue del cordone ombelicale presentano ottime qualità di auto replicazione e ciò può indurre a ritenere verosimile che il ridotto numero di cellule contenute nel sangue del cordone ombelicale non rappresenti un fattore limitante di estrema criticità. E’ invece assai più importante la precocità del trattamento rispetto al momento della comparsa dell’evento che ha indotto il danno ischemico. Per questa ragione sono attualmente in corso studi che hanno l’obiettivo di raccogliere e infondere le cellule staminali del sangue del cordone ombelicale entro poche ore dalla comparsa dell’evento ipossico, nel contesto dello stesso ricovero ospedaliero in cui tale evento si è manifestato.
 
Che opzione terapeutica avrebbero I bambini per i quali non è stato conservato il sangue del proprio cordone ombelicale?
 
Data la similitudine biologica delle cellule staminali emopoietiche contenute nel midollo osseo rispetto a quelle contenute nel sangue del cordone ombelicale, è ragionevole attendersi che entrambe possano svolgere analoghe funzioni anche a livello terapeutico. Pertanto, se i protocolli che utilizzano il sangue del cordone ombelicale dimostreranno in modo conclusivo la sicurezza e l’efficacia di queste nuove terapie per il trattamento della paralisi cerebrale, i pazienti che non dispongono del proprio sangue del cordone ombelicale potranno verosimilmente utilizzare cellule prelevate dal proprio midollo osseo. Questa considerazione è particolarmente rilevante per le famiglie che generosamente donano il sangue del cordone ombelicale a favore della collettività anziché conservarlo a scopo di potenziale trapianto autologo, privilegiando i benefici basati sull’evidenza scientifica già consolidata del trapianto allogenico del sangue del cordone ombelicale nelle gravi malattie del sangue, rispetto alla potenzialità di procedure terapeutiche interessanti, ma ancora in corso di valutazione.
 
References 
Feasibility of autologous cord blood cells for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Cotten CM, Murtha AP, Goldberg RN, Grotegut CA, Smith PB, Goldstein RF, Fisher KA, Gustafson KE, Waters-Pick B, Swamy GK, Rattray B, Tan S, Kurtzberg, J Pediatr. 2014 May;164(5):973-979
 
Autologous Cord Blood Therapy for Infantile Cerebral Palsy: From Bench to Bedside. A. Jensen, Obstetrics and Gynecology International Volume 2014 (2014), Article ID 976321, 12 pages. 
 
 
Rescuing the neonatal brain from hypoxic injury with autologous cord blood. Liao Y, Cotten M, Tan S, Kurtzberg J, Cairo MS. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):890-900.